Strike the Blood suit l'histoire de Kojô Akatsuki, un lycéen vampire, et Yukina Himeragi, une jeune chamane épéiste, vivant au Japon sur l'île artificielle d'Itogami, également surnommée le District des Démons. Un traité y a été élaboré afin d'instaurer une paix entre les créatures surnaturelles et les humains ; les créatures surnaturelles sont obligées de rester dans l'enceinte des districts des démons pour des fins expérimentales. Yukina Himeragi est envoyée sur l'île afin de surveiller Kojô Akatsuki, suspecté d'être le 4e Primogéniteur, le vampire le plus puissant, qui pourrait menacer l'équilibre de ce traité sacré mis en place grâce à la collaboration des trois premiers Primogéniteurs...